lajme

Në kërkimin onkologjik, matjet e rezultateve të përbëra, të tilla si mbijetesa pa përparim të sëmundjes (PFS) dhe mbijetesa pa sëmundje (DFS), po zëvendësojnë gjithnjë e më shumë pikat tradicionale përfundimtare të mbijetesës së përgjithshme (OS) dhe janë bërë një bazë kyçe e provave për miratimin e barnave nga Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA) dhe Agjencia Evropiane e Barnave (EMA). Këto matje përmirësojnë efikasitetin e provave klinike dhe zvogëlojnë kostot duke kombinuar ngjarje të shumëfishta (p.sh., rritja e tumorit, sëmundja e re, vdekja, etj.) në një pikë përfundimtare nga koha në ngjarje, por ato gjithashtu krijojnë probleme.

Ndryshimet në pikat përfundimtare të provave klinike antitumorale

Në vitet 1970, FDA përdori një shkallë përgjigjeje objektive (ORR) kur miratoi ilaçet kundër kancerit. Vetëm në vitet 1980 Komiteti Këshillimor i Barnave Onkologjike (ODAC) dhe FDA e kuptuan se përmirësimet në mbijetesë, cilësinë e jetës, funksionin fizik dhe simptomat e lidhura me tumorin nuk ishin në përputhje me korrelacionet ORR. Në provat klinike onkologjike, OS është një pikë përfundimtare klinike më e mirë për matjen e përfitimit të drejtpërdrejtë klinik. Megjithatë, ORR mbetet një pikë përfundimtare klinike alternative e zakonshme kur merret në konsideratë miratimi i përshpejtuar i ilaçeve kundër kancerit. Në provat me një krah tek pacientët me tumore refraktare, ORR konsiderohet gjithashtu posaçërisht si pika përfundimtare klinike kryesore.

Midis viteve 1990 dhe 1999, 30 përqind e provave të barnave kundër kancerit të miratuara nga FDA e përdorën OS si pikën përfundimtare klinike kryesore. Ndërsa terapitë e synuara kanë evoluar, edhe pikat përfundimtare klinike kryesore të përdorura për të vlerësuar barnat kundër kancerit kanë ndryshuar. Midis viteve 2006 dhe 2011, ky numër ra në 14.5 përqind. Ndërsa numri i provave klinike me OS si pikën përfundimtare kryesore është zvogëluar, përdorimi i pikave përfundimtare të përbëra si PFS dhe DFS është bërë më i shpeshtë. Kufizimet e financimit dhe të kohës po e nxisin këtë ndryshim, pasi OS kërkon prova më të gjata dhe më shumë pacientë sesa PFS dhe DFS. Midis viteve 2010 dhe 2020, 42% e provave të kontrolluara të rastësishme (RCTS) në onkologji e kanë PFS si pikën e tyre përfundimtare kryesore. 67% e barnave antitumor të miratuara nga FDA midis viteve 2008 dhe 2012 bazoheshin në pika përfundimtare alternative, 31% e të cilave bazoheshin në PFS ose DFS. FDA tani njeh përfitimet klinike të DFS dhe PFS dhe lejon që ato të përdoren si pika përfundimtare kryesore në provat që kërkojnë miratim rregullator. FDA njoftoi gjithashtu se PFS dhe pikat e tjera përfundimtare alternative mund të përdoren për të përshpejtuar miratimin e barnave për sëmundje serioze ose kërcënuese për jetën.

Pikat përfundimtare do të evoluojnë jo vetëm ndërsa zhvillohen terapi të reja, por edhe ndërsa përmirësohen metodat e imazherisë dhe testimit laboratorik. Kjo dëshmohet nga zëvendësimi i kritereve të Organizatës Botërore të Shëndetësisë (OBSH) me kriteret RECIST për Vlerësimin e Efikasitetit në Tumoret e Ngurta (RECIST). Ndërsa klinicistët mësojnë më shumë rreth tumoreve, pacientët që dikur konsideroheshin të qëndrueshëm mund të zbulohen se kanë mikrometastaza në të ardhmen. Në të ardhmen, disa pika përfundimtare mund të mos zbatohen më dhe mund të shfaqen pika të reja përfundimtare për të përshpejtuar në mënyrë të sigurt miratimin e barnave. Rritja e imunoterapisë, për shembull, ka çuar në zhvillimin e udhëzimeve të reja të vlerësimit si irRECIST dhe iRECIST.

Përmbledhje e pikës fundore të përbërë

Pikat përfundimtare të përbëra përdoren gjerësisht në studimet klinike, veçanërisht në onkologji dhe kardiologji. Pikat përfundimtare të përbëra përmirësojnë fuqinë statistikore duke rritur numrin e ngjarjeve, duke zvogëluar madhësinë e kërkuar të mostrës, kohën e ndjekjes dhe financimin.
Pika përfundimtare e përbërë më e përdorur gjerësisht në kardiologji janë ngjarjet e mëdha të padëshiruara kardiovaskulare (MACE). Në onkologji, PFS dhe DFS shpesh përdoren si tregues për mbijetesën e përgjithshme (OS). PFS përcaktohet si koha nga randomizimi deri në përparimin e sëmundjes ose vdekjen. Përparimi i tumorit të ngurtë zakonisht përcaktohet sipas udhëzimeve RECIST 1.1, duke përfshirë praninë e lezioneve të reja dhe zgjerimin e lezioneve të synuara. Mbijetesa pa ngjarje (EFS), DFS dhe mbijetesa pa rikthim (RFS) janë gjithashtu pika përfundimtare të zakonshme të përbëra. EFS përdoret në provat e terapisë neoadjuvante, dhe DFS përdoret në studimet klinike të terapisë adjuvante.

Efekte të ndryshme në terapi të ndryshme në pikat përfundimtare të përbërjes

Raportimi vetëm i rezultateve të përbëra mund të çojë gjithashtu në supozimin se efekti i trajtimit vlen për secilën ngjarje përbërëse, gjë që nuk është domosdoshmërisht e vërtetë. Një supozim kyç në përdorimin e pikave përfundimtare të përbëra është se trajtimi do t'i ndryshojë përbërësit në një mënyrë të ngjashme. Megjithatë, efektet e terapisë antitumorale në variabla të tilla si rritja e tumorit primar, metastaza dhe vdekshmëria ndonjëherë shkojnë në drejtim të kundërt. Për shembull, një ilaç shumë toksik mund të zvogëlojë përhapjen e tumorit, por të rrisë vdekshmërinë. Ky ishte rasti në provën BELLINI të pacientëve me mielomë multiple të rikthyer/refraktare, ku PFS u përmirësua, por OS ishte më e ulët për shkak të shkallëve më të larta të infeksionit të lidhura me trajtimin.

Përveç kësaj, ekzistojnë të dhëna paraklinike që sugjerojnë se përdorimi i kimioterapisë për të tkurrur tumorin primar përshpejton përhapjen në distancë në disa raste, sepse kimioterapia zgjedh qelizat staminale që kanë më shumë gjasa të shkaktojnë metastazë. Hipoteza e drejtimit nuk ka gjasa të qëndrojë kur ka një numër të madh ngjarjesh në pikën përfundimtare të përbërë, siç është rasti me disa përkufizime të PFS, EFS dhe DFS. Për shembull, sprovat e terapisë alogjenike të transplantimit të qelizave staminale hematopoietike shpesh përdorin një pikë përfundimtare të përbërë që përfshin vdekjen, përsëritjen e kancerit dhe sëmundjen graft-versus-host (GVHD), e njohur si RFS pa GVHD (GRFS). Terapitë që zvogëlojnë incidencën e GVHD mund të rrisin shkallën e përsëritjes së kancerit dhe anasjelltas. Në këtë rast, shkalla e GVHD dhe e rikthimit duhet të analizohen veçmas për të matur me saktësi raportin rrezik-përfitim të trajtimit.

Raportimi rutinë i shkallëve të ndryshme të ngjarjeve për rezultate komplekse siguron që efektet e trajtimit në secilin komponent të jenë në të njëjtin drejtim; Çdo "heterogjenitet cilësor" (domethënë, ndryshime në drejtim) çon në përdorim joefektiv të pikave përfundimtare të përbëra.

EMA rekomandon "analizën individuale të llojeve të ngjarjeve individuale duke përdorur tabela përmbledhëse përshkruese dhe, kur është e përshtatshme, analizën e rrezikut konkurrues për të eksploruar ndikimin e trajtimit në secilën ngjarje". Megjithatë, për shkak të fuqisë statistikore të pamjaftueshme të shumë studimeve, nuk mund të zbuloheshin dallime të rëndësishme në ngjarjet përbërëse në rezultatet e përbëra.

Mungesë transparence në raportimin e ngjarjeve të përbëra të pikave fundore

Në studimet kardiologjike, është praktikë e zakonshme të jepet incidenca e secilës ngjarje përbërëse (si goditja në tru, infarkti i miokardit, shtrimi në spital dhe vdekja) së bashku me pikën përfundimtare të përbërë të MACE. Megjithatë, për PFS-në dhe pikat e tjera përfundimtare të përbërë në studimet klinike onkologjike, ky kriter nuk zbatohet. Një analizë e 10 studimeve të fundit të botuara në pesë revista kryesore të onkologjisë që përdorën PFS-në si pikë përfundimtare zbuloi se vetëm tre (6%) raportuan vdekje dhe ngjarje të përparimit të sëmundjes; Vetëm një studim bëri dallimin midis përparimit lokal dhe metastazës së largët. Përveç kësaj, një studim bëri dallimin midis përparimit lokal dhe të largët, por nuk dha numrin e vdekjeve para se sëmundja të përparonte.

Arsyet për ndryshimet në standardet e raportimit për pikat përfundimtare të përbëra në kardiologji dhe onkologji janë të paqarta. Një mundësi është që pikat përfundimtare të përbëra si PFS dhe DFS janë tregues të efikasitetit. MACE e ka origjinën nga rezultatet e sigurisë dhe është përdorur për herë të parë në studimin e ndërlikimeve të ndërhyrjes koronare perkutane. Agjencitë rregullatore kanë standarde të larta për raportimin e rezultateve të sigurisë, kështu që ekziston nevoja për dokumentim të detajuar të ngjarjeve të padëshiruara në sprovat klinike. Kur MACE u përdor gjerësisht si një pikë përfundimtare e efikasitetit, mund të jetë bërë praktikë e zakonshme të ofrohen sasi të secilës ngjarje. Një arsye tjetër për standardet e ndryshme të raportimit është se PFS konsiderohet të jetë një koleksion ngjarjesh të ngjashme, ndërsa MACE konsiderohet të jetë një koleksion ngjarjesh të dallueshme (p.sh., goditje në tru kundrejt infarktit të miokardit). Megjithatë, rritja primare e tumorit dhe metastazat e largëta ndryshojnë ndjeshëm, veçanërisht në aspektin e ndikimit klinik. Të gjitha këto shpjegime janë spekulative, por padyshim asnjëra prej tyre nuk justifikon një raport të paplotë. Për sprovat onkologjike që përdorin pika përfundimtare të përbëra, veçanërisht kur pika përfundimtare e përbëra është pika përfundimtare primare ose përdoret për qëllime rregullatore, dhe kur pika përfundimtare e përbëra është e pranishme si një pikë përfundimtare sekondare, raportimi transparent i ngjarjeve përbërëse duhet të bëhet normë.