lajme

Puna e prodhimit të një vaksine shpesh përshkruhet si mosmirënjohje. Sipas fjalëve të Bill Foege, njërit prej mjekëve më të mëdhenj të shëndetit publik në botë, “Askush nuk do t’ju ​​falënderojë që i shpëtuat nga një sëmundje që nuk e dinin kurrë se e kishin.”

Por mjekët e shëndetit publik argumentojnë se kthimi i investimit është jashtëzakonisht i lartë sepse vaksinat parandalojnë vdekjen dhe paaftësinë, veçanërisht për fëmijët. Pse pra nuk po bëjmë vaksina për më shumë sëmundje që mund të parandalohen nga vaksina? Arsyeja është se vaksinat duhet të jenë efektive dhe të sigurta në mënyrë që të mund të përdoren te njerëzit e shëndetshëm, gjë që e bën procesin e zhvillimit të vaksinave të gjatë dhe të vështirë.

Përpara vitit 2020, koha mesatare nga konceptimi fillestar deri te licencimi i vaksinave ishte 10 deri në 15 vjet, ku koha më e shkurtër ishte katër vjet (vaksina kundër shytave). Zhvillimi i një vaksine COVID-19 në 11 muaj është, pra, një arritje e jashtëzakonshme, e bërë e mundur nga vite të tëra kërkimesh themelore mbi platformat e reja të vaksinave, më së shumti mbi mRNA-në. Midis tyre, kontributet e Drew Weissman dhe Dr. Katalin Kariko, fitues të Çmimit Lasker Klinik Mjekësor për Kërkime 2021, janë veçanërisht të rëndësishme.

Parimi që qëndron pas vaksinave të acidit nukleik është i rrënjosur në ligjin qendror të Watson dhe Crick se ADN-ja transkriptohet në ARNi dhe ARNi përkthehet në proteina. Gati 30 vjet më parë, u tregua se futja e ADN-së ose ARNi-së në një qelizë ose në çdo organizëm të gjallë do të shprehte proteina të përcaktuara nga sekuencat e acidit nukleik. Menjëherë pas kësaj, koncepti i vaksinës së acidit nukleik u vërtetua pasi proteinat e shprehura nga ADN-ja ekzogjene treguan se nxisin një përgjigje imune mbrojtëse. Megjithatë, aplikimet në botën reale të vaksinave të ADN-së kanë qenë të kufizuara, fillimisht për shkak të shqetësimeve të sigurisë që lidhen me integrimin e ADN-së në gjenomën njerëzore dhe më vonë për shkak të vështirësisë së shkallëzimit të shpërndarjes efikase të ADN-së në bërthamë.

Në të kundërt, ARNi, megjithëse e ndjeshme ndaj hidrolizës, duket se është më e lehtë për t’u manipuluar sepse ARNi funksionon brenda citoplazmës dhe për këtë arsye nuk ka nevojë të dërgojë acide nukleike në bërthamë. Dekada të tëra kërkimesh bazë nga Weissman dhe Kariko, fillimisht në laboratorin e tyre dhe më vonë pas licencimit për dy kompani bioteknologjie (Moderna dhe BioNTech), çuan në bërjen realitet të një vaksine ARNi. Cili ishte çelësi i suksesit të tyre?

Ata kapërcyen disa pengesa. ARNi njihet nga receptorët e njohjes së modelit të sistemit imunitar të lindur (FIG. 1), duke përfshirë anëtarët e familjes së receptorëve të ngjashëm me Toll (TLR3 dhe TLR7/8, të cilët ndiejnë përkatësisht ARN-në me dy fije dhe një fije) dhe acidi retinoik shkakton rrugën e proteinës së gjenit I (RIG-1), e cila nga ana tjetër shkakton inflamacion dhe vdekje qelizore (RIG-1 është një receptor citoplazmatik i njohjes së modelit, njeh ARN-në e shkurtër me dy fije dhe aktivizon interferonin e tipit I, duke aktivizuar kështu sistemin imunitar adaptiv). Kështu, injektimi i ARNi-së te kafshët mund të shkaktojë shok, duke sugjeruar që sasia e ARNi-së që mund të përdoret te njerëzit mund të jetë e kufizuar në mënyrë që të shmangen efektet anësore të papranueshme.

Për të eksploruar mënyrat për të zvogëluar inflamacionin, Weissman dhe Kariko nisën të kuptonin mënyrën se si receptorët e njohjes së modelit dallojnë midis ARN-së së derivuar nga patogjenët dhe ARN-së së tyre. Ata vunë re se shumë ARN intraqelizore, të tilla si ARN-të e pasura me ribozomale, ishin shumë të modifikuara dhe spekuluan se këto modifikime lejonin që ARN-të e tyre t'i shpëtonin njohjes imune.

Një përparim i rëndësishëm erdhi kur Weissman dhe Kariko demonstruan se modifikimi i ARNi-së me pseudouridinë në vend të uridinës zvogëlonte aktivizimin imunitar duke ruajtur aftësinë për të koduar proteinat. Ky modifikim rrit prodhimin e proteinave, deri në 1,000 herë më shumë se ARNi-ja e pamodifikuar, sepse ARNi-ja e modifikuar i shpëton njohjes nga kinaza e proteinave R (një sensor që njeh ARN-në dhe më pas fosforilon dhe aktivizon faktorin e fillimit të përkthimit eIF-2α, duke mbyllur kështu përkthimin e proteinave). ARNi-ja e modifikuar me pseudouridinë është shtylla kurrizore e vaksinave të licencuara të ARNi-së të zhvilluara nga Moderna dhe Pfizer-Biontech.

Përparimi i fundit ishte përcaktimi i mënyrës më të mirë për të paketuar mRNA-në pa hidrolizë dhe mënyra më e mirë për ta futur atë në citoplazmë. Formulime të shumta të mRNA-së janë testuar në një sërë vaksinash kundër viruseve të tjera. Në vitin 2017, provat klinike nga prova të tilla treguan se kapsulimi dhe administrimi i vaksinave të mRNA-së me nanopjesëza lipidike rriti imunogjenitetin duke ruajtur një profil sigurie të menaxhueshëm.

Studime mbështetëse në kafshë kanë treguar se nanopjesëzat lipidike synojnë qelizat që paraqesin antigjenin në nyjet limfatike drenuese dhe ndihmojnë përgjigjen duke shkaktuar aktivizimin e llojeve specifike të qelizave T ndihmëse folikulare CD4. Këto qeliza T mund të rrisin prodhimin e antitrupave, numrin e qelizave plazmatike jetëgjata dhe shkallën e përgjigjes së qelizave B të pjekura. Të dyja vaksinat e licencuara aktualisht kundër ARNi-së kundër COVID-19 përdorin formulime nanopjesëzash lipidike.

Për fat të mirë, këto përparime në kërkimin bazë u bënë para pandemisë, duke u lejuar kompanive farmaceutike të mbështeten në suksesin e tyre. Vaksinat me ARNm janë të sigurta, efektive dhe prodhohen në masë. Janë administruar më shumë se 1 miliard doza të vaksinës me ARNm, dhe rritja e prodhimit në 2-4 miliardë doza në 2021 dhe 2022 do të jetë kritike për luftën globale kundër COVID-19. Fatkeqësisht, ka pabarazi të konsiderueshme në aksesin në këto mjete shpëtimtare, me vaksinat me ARNm që aktualisht administrohen kryesisht në vendet me të ardhura të larta; Dhe derisa prodhimi i vaksinave të arrijë maksimumin e tij, pabarazia do të vazhdojë.

Më gjerësisht, ARNi premton një agim të ri në fushën e vaksinologjisë, duke na dhënë mundësinë për të parandaluar sëmundje të tjera infektive, të tilla si përmirësimi i vaksinave kundër gripit dhe zhvillimi i vaksinave për sëmundje të tilla si malaria, HIV dhe tuberkulozi që vrasin një numër të madh pacientësh dhe janë relativisht joefektive me metodat konvencionale. Sëmundje të tilla si kanceri, të cilat më parë konsideroheshin të vështira për t'u trajtuar për shkak të probabilitetit të ulët të zhvillimit të vaksinave dhe nevojës për vaksina të personalizuara, tani mund të merren në konsideratë për zhvillimin e vaksinave. ARNi nuk ka të bëjë vetëm me vaksinat. Miliarda doza të ARNi-së që kemi injektuar te pacientët deri më sot kanë provuar sigurinë e tyre, duke hapur rrugën për terapi të tjera të ARN-së, të tilla si zëvendësimi i proteinave, ndërhyrja e ARN-së dhe redaktimi i gjeneve CRISPR-Cas (grupime të rregullta të përsëritjeve të shkurtra palindromike të ndërthurura dhe endonukrenazat Cas të shoqëruara). Revolucioni i ARN-së sapo kishte filluar.

Arritjet shkencore të Weissman dhe Kariko kanë shpëtuar miliona jetë, dhe udhëtimi i karrierës së Kariko-s është prekës, jo sepse është unik, por sepse është universal. Një qytetare e thjeshtë nga një vend i Evropës Lindore, ajo emigroi në Shtetet e Bashkuara për të ndjekur ëndrrat e saj shkencore, vetëm për t'u përballur me sistemin amerikan të punësimit, vitet e financimit të pasigurt të kërkimit dhe një ulje në detyrë. Ajo madje pranoi të pranonte një ulje page për të mbajtur laboratorin në punë dhe për të vazhduar kërkimin e saj. Udhëtimi shkencor i Kariko-s ka qenë i vështirë, një udhëtim me të cilin shumë gra, imigrante dhe pakica që punojnë në akademi janë të familjarizuar. Nëse keni pasur ndonjëherë fatin të takoni Dr. Kariko-n, ajo mishëron kuptimin e përulësisë; Mund të jenë vështirësitë e së kaluarës së saj ato që e mbajnë të qëndrueshme.

Puna e palodhur dhe arritjet e mëdha të Weissman dhe Kariko përfaqësojnë çdo aspekt të procesit shkencor. Asnjë hap, asnjë milje. Puna e tyre është e gjatë dhe e vështirë, që kërkon këmbëngulje, mençuri dhe vizion. Ndërsa nuk duhet të harrojmë se shumë njerëz në mbarë botën ende nuk kanë qasje në vaksina, ata prej nesh që kanë fatin të vaksinohen kundër COVID-19 janë mirënjohës për përfitimet mbrojtëse të vaksinave. Urime dy shkencëtarëve bazë, puna e jashtëzakonshme e të cilëve i ka bërë vaksinat mRNA një realitet. Bashkohem me shumë të tjerë duke shprehur mirënjohjen time të pafundme ndaj tyre.