lajme

Hiperlipidemia e përzier karakterizohet nga nivele të larta plazmatike të lipoproteinave me dendësi të ulët (LDL) dhe lipoproteinave të pasura me trigliceride, duke çuar në një rrezik në rritje të sëmundjes kardiovaskulare aterosklerotike në këtë popullatë pacientësh.
ANGPTL3 pengon lipazën e lipoproteinave dhe endosepiazën, si dhe thithjen nga mëlçia të lipoproteinave të pasura me trigliceride. Bartësit e variantit të inaktivizuar të ANGPTL3 kishin nivele më të ulëta të triglicerideve, kolesterolit LDL, kolesterolit të lipoproteinës me dendësi të lartë (HDL) dhe kolesterolit jo-HDL, si dhe një rrezik më të ulët të sëmundjes kardiovaskulare aterosklerotike. zodasiran është një ilaç i vogël ARN ndërhyrës (RNAi) që synon shprehjen e ANGPTL3 në mëlçi.

Hiperlipidemia e përzier i referohet niveleve të larta të kolesterolit lipoprotein me dendësi të ulët (LDL-C) dhe lipoproteinave të pasura me trigliceride. Lipoproteinat e pasura me trigliceride (duke përfshirë kilomikronet, lipoproteinat me dendësi shumë të ulët (VLDL) dhe kolesterolin rezidual) luajnë një rol të rëndësishëm në zhvillimin e sëmundjes aterosklerotike. Nuk ka trajtim efektiv për hiperlipideminë e përzier.
Bates dihet se ulin nivelet e triglicerideve (TG), por ulja është e kufizuar. Në të njëjtën kohë, ilaçet që ulin TG, përfshirë Bates (si acidi acetik eikosapentaenoik, etj.) nuk kanë efekt të rëndësishëm në rrezikun e sëmundjes aterosklerotike të shkaktuar nga nivelet e larta të kolesterolit të mbetur. Përveç kësaj, studimet e mëparshme tek pacientët që tashmë marrin statina kanë treguar se ilaçet e kombinuara që ulin TG nuk e ulin rrezikun e ngjarjeve kardiovaskulare. Këta faktorë e bëjnë shumë të vështirë trajtimin e hiperlipidemisë së përzier.
ANGPTL3 (proteina 3 e ngjashme me angiopoietinën) rregullon metabolizmin e lipideve dhe lipoproteinave, duke përfshirë TG dhe kolesterolin e lipoproteinave me dendësi jo të lartë (HDL-C), duke penguar në mënyrë të kthyeshme marrjen e lipoproteinave hepatike të varura nga receptori i lipoproteinave me dendësi të ulët (LDL) të lipoproteinës lipazë, endosepiazë dhe lipoproteinës hepatike. Është zbuluar se varianti i inaktivizimit të ANGPTL3 çon në rritjen e aktivitetit të lipoproteinave lipazë dhe endosepiazës, gjë që nga ana tjetër çon në nivele të ulëta të lipoproteinave në plazmë në shumicën e rasteve. Këto përfshijnë lipoproteinat e pasura me trigliceride (domethënë kilomikronet, kolesterolin e mbetur, VLDL, lipoproteinën me dendësi të mesme [IDL]), LDL, lipoproteinën me dendësi të lartë (HDL), lipoproteinën (a) dhe përbërësit e tyre të kolesterolit. Njerëzit heterozigotë që mbajnë këtë variant kanë një rrezik të reduktuar prej afërsisht 40% të sëmundjes aterosklerotike dhe nuk është gjetur asnjë fenotip klinik i pafavorshëm. ANGPTL3 shprehet në mëlçi, dhe terapitë e heshtjes së gjeneve që synojnë ARN-në e saj, të njohura si ilaçe të vogla ndërhyrëse të ARN-së (siRNA), janë një trajtim hibrid premtues për hiperlipideminë.
Më 12 shtator 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) publikoi një studim ARCHES 2 duke konfirmuar se ilaçi siRNA zodasiran uli ndjeshëm nivelet e TG te pacientët me hiperlipidemi të përzier [1]. ARCHES-2 është një provë e fazës 2b e dyfishtë e verbër, e kontrolluar me placebo, me eksplorim të diapazonit të dozës. U regjistruan gjithsej 204 pacientë me hiperlipidemi të përzier (nivelet e TG në esëll 150-499 mg/dL, nivelet e LDL-C ³70 mg/dL ose nivelet jo-HDL-C ³100 mg/dL). Ata u ndanë në grupin e zodasiran 50 mg, grupin e 100 mg, grupin e 200 mg dhe grupin e kontrollit të placebo. Pacientët morën injeksione nënlëkurore në javën 1 dhe 12, dhe morën profilaksi pasuese deri në javën 36.
Pika kryesore përfundimtare ishte ndryshimi në përqindje i TG nga niveli bazë deri në javën 24. Studimi zbuloi se deri në javën 24, nivelet e TG në grupin e zodasiranit u ulën ndjeshëm në një mënyrë të varur nga doza (nivelet e TG në secilin grup doze u ulën përkatësisht me 51, 57 dhe 63 pikë përqindjeje, krahasuar me ato në grupin placebo) (P<0.001 për të gjitha krahasimet). ANGPTL3 gjithashtu u ul me 54 pikë përqindjeje, 70 pikë përqindjeje dhe 74 pikë përqindjeje, përkatësisht. Nivelet jo-hdl-c u ulën me 29 pikë përqindjeje, 29 pikë përqindjeje dhe 36 pikë përqindjeje, nivelet e apolipoproteinës B u ulën me 19 pikë përqindjeje, 15 pikë përqindjeje dhe 22 pikë përqindjeje, dhe nivelet e LDL-C u ulën me 16 pikë përqindjeje, 14 pikë përqindjeje dhe 20 pikë përqindjeje, përkatësisht, dhe këto rezultate vazhduan deri në javën e 36-të. Në javën 24, zodasiran
Në 88% të pacientëve në grupin prej 200 mg, TG esëll kishte rënë në vlerat normale.

Shigjetat e kuqe në ditët 1 dhe 12 tregojnë administrimin e zodasiranit ose placebos.

Nivelet e TG në gjendje esëll u ulën në normale në javën e 24-të (150
mg/dL ose më pak)
Çdo shtyllë përfaqëson një pacient.

Studimi gjithashtu vërejti se zotasiran ishte i sigurt në të gjitha grupet e dozave, me vetëm 2 pacientë që ndërprenë studimin për shkak të ngjarjeve të padëshiruara (1 në grupin placebo dhe 1 në grupin 100 mg zotasiran). Të gjitha ngjarjet e padëshiruara serioze në grupin zotasiran u shëruan deri në fund të studimit, dhe pati një vdekje në grupin placebo. E vetmja ngjarje e padëshiruar shqetësuese ishte një rritje e HBA1c në grupin 200 mg zotasiran krahasuar me placebo (ndryshimi mesatar nga niveli bazë në javën 24 [±SD], 0.38±0.66% kundrejt -0.03±0.88% në pacientët me diabet para-ekzistues). Pacientët pa diabet ishin 0.12±0.19% kundrejt -0.03±0.19%).
Në veçanti, pothuajse të gjithë pacientët në studim (96%) po trajtoheshin me statina (37% e të cilëve ishin statina me dozë të lartë), 1% po trajtoheshin me një frenues të subtilizinës 9 të enzimës konvertuese të proproteinës (PCSK9i) dhe 21% po trajtoheshin me fibrate. Prandaj, shtimi i zodasiranit në bazë të regjimit aktual të trajtimit konvencional arriti ende efekte të konsiderueshme në uljen e lipideve, gjë që ofron një regjim të ri për trajtimin e hiperlipidemisë së përzier në të ardhmen.
Në javën e 24-të, doza maksimale prej 200 mg zotasiran në studim uli nivelet e kolesterolit të mbetur me 34.4 mg/dL krahasuar me placebon. Bazuar në modelet aktuale, ky reduktim pritet të zvogëlojë ngjarjet kryesore të padëshiruara kardiake me 20 përqind. Zodasiran ka potencialin të përdoret si monoterapi për të gjithë përbërësit e lipoproteinave për të zvogëluar rrezikun e ngjarjeve kardiovaskulare tek pacientët. Prandaj, janë të nevojshme kërkime të mëtejshme për të përcaktuar potencialin e këtij ilaçi në uljen e rrezikut të sëmundjes aterosklerotike.
Studimi MUIR i Fazës 2b, i dyfishtë i verbër, i rastësishëm, i kontrolluar me placebo, i botuar njëkohësisht në NEJM, përdori një ilaç tjetër siRNA, plozasiran, për të trajtuar hiperlipideminë e përzier [2]. plozasiran është projektuar për të zvogëluar shprehjen e APOC3, gjenit që kodon apolipoproteinën C3 (APOC3), një rregullator i metabolizmit të TG, në mëlçi, duke zvogëluar kështu nivelet e TG dhe kolesterolit të mbetur. Uljet në nivelet e TG dhe kolesterolit të mbetur të vërejtura në studim ishin të ngjashme me ato të gjetura në studimin ARCHES-2. Prandaj, spekulohet se te pacientët me hiperlipidemi të përzier, të dy ilaçet kanë efekte të ngjashme në uljen e nivelit të lipoproteinës së pasur me trigliceride dhe kolesterolit të mbetur.
Rezultatet e dy studimeve të siRNA tregojnë se kjo është një klasë shumë premtuese barnash që do të sjellë mundësi të reja për trajtimin e hiperlipidemisë së përzier dhe do të përmirësojë rezultatet kardiovaskulare tek pacientët.