lajme

Edhe pse relativisht e rrallë, incidenca e përgjithshme e ruajtjes lizosomale është rreth 1 në çdo 5,000 lindje të gjalla. Përveç kësaj, nga gati 70 çrregullime të njohura të ruajtjes lizosomale, 70% ndikojnë në sistemin nervor qendror. Këto çrregullime të një gjeni të vetëm shkaktojnë mosfunksionim lizosomal, duke rezultuar në paqëndrueshmëri metabolike, çrregullim të proteinës së synuar të rapamicinës tek gjitarët (mTOR, e cila normalisht pengon inflamacionin), autofagji të dëmtuar dhe vdekje të qelizave nervore. Disa terapi që synojnë mekanizmat themelorë patologjikë të sëmundjes së ruajtjes lizosomale janë miratuar ose janë në zhvillim e sipër, duke përfshirë terapinë e zëvendësimit të enzimave, terapinë e reduktimit të substratit, terapinë molekulare të shoqërimit, terapinë gjenike, redaktimin e gjeneve dhe terapinë neuroprotektive.

Sëmundja Niemann-Pick e tipit C është një çrregullim i transportit të kolesterolit qelizor të magazinimit lizosomal të shkaktuar nga mutacione bialelike në NPC1 (95%) ose NPC2 (5%). Simptomat e tipit C të sëmundjes Niemann-Pick përfshijnë rënie të shpejtë dhe fatale neurologjike në foshnjëri, ndërsa format e fillimit të vonë në të mitur, në të mitur dhe në të rritur përfshijnë splenomegalinë, paralizën supranukleare të shikimit dhe ataksi cerebellare, dizartikulacionin dhe demencën progresive.

Në këtë numër të revistës, Bremova-Ertl et al. raportojnë rezultatet e një studimi të dyfishtë të verbër, të kontrolluar me placebo, të kryqëzuar. Studimi përdori një agjent të mundshëm neuroprotektiv, analogun e aminoacideve N-acetil-L-leucinë (NALL), për të trajtuar sëmundjen Niemann-Pick të tipit C. Ata rekrutuan 60 pacientë adoleshentë dhe të rritur simptomatikë dhe rezultatet treguan përmirësim të ndjeshëm në rezultatin total (pika kryesore përfundimtare) të Shkallës së Vlerësimit dhe Vlerësimit të Ataksisë.

Provat klinike të N-acetil-DL-leucinës (Tanganil), një racemik i NALL dhe n-acetil-D-leucinës, duket se drejtohen kryesisht nga përvoja: mekanizmi i veprimit nuk është sqaruar qartë. N-acetil-dl-leucina është miratuar për trajtimin e marramendjes akute që nga vitet 1950; Modelet e kafshëve sugjerojnë që ilaçi funksionon duke ribalancuar mbipolarizimin dhe depolarizimin e neuroneve vestibulare mediale. Më pas, Strupp et al. raportuan rezultatet e një studimi afatshkurtër në të cilin ata vunë re përmirësime të simptomave në 13 pacientë me ataksi degjenerative cerebellare të etiologjive të ndryshme, gjetje që rigjallëruan interesin për ta parë përsëri ilaçin.

Mekanizmi me të cilin n-acetil-DL-leucina përmirëson funksionin nervor nuk është ende i qartë, por gjetjet në dy modele minjsh, njëri me sëmundjen Niemann-Pick të tipit C dhe tjetri me çrregullimin e magazinimit të gangliozideve GM2 Variant O (sëmundja Sandhoff), një tjetër sëmundje lizosomale neurodegjenerative, kanë nxitur vëmendjen për t'u kthyer te NALL. Në mënyrë specifike, mbijetesa e minjve Npc1-/- të trajtuar me n-acetil-DL-leucinë ose NALL (L-enantiomere) u përmirësua, ndërsa mbijetesa e minjve të trajtuar me n-acetil-D-leucinë (D-enantiomere) nuk u përmirësua, duke sugjeruar që NALL është forma aktive e ilaçit. Në një studim të ngjashëm të çrregullimit të magazinimit të gangliozideve GM2 variant O (Hexb-/-), n-acetil-DL-leucina rezultoi në një zgjatje modeste por të rëndësishme të jetëgjatësisë tek minjtë.

Për të eksploruar mekanizmin e veprimit të n-acetil-DL-leucinës, studiuesit hetuan rrugën metabolike të leucinës duke matur metabolitët në indet cerebelare të kafshëve mutante. Në një model variant O të çrregullimit të ruajtjes së gangliozideve GM2, n-acetil-DL-leucina normalizon metabolizmin e glukozës dhe glutamatit, rrit autofagjinë dhe rrit nivelet e superoksid dismutazës (një pastrues aktiv i oksigjenit). Në modelin C të sëmundjes Niemann-Pick, u vunë re ndryshime në metabolizmin e glukozës dhe antioksidantëve dhe përmirësime në metabolizmin e energjisë mitokondriale. Megjithëse L-leucina është një aktivizues i fuqishëm i mTOR, nuk pati ndryshim në nivelin ose fosforilimin e mTOR pas trajtimit me n-acetil-DL-leucinë ose enantiomeret e saj në asnjërin model të miut.

Efekti neurombrojtës i NALL është vërejtur në një model miu me dëmtim të trurit të shkaktuar nga impingmenti kortikal. Këto efekte përfshijnë uljen e shënuesve neuroinflamatorë, zvogëlimin e vdekjes së qelizave kortikale dhe përmirësimin e fluksit të autofagjisë. Pas trajtimit me NALL, funksionet motorike dhe njohëse të minjve të dëmtuar u rikthyen dhe madhësia e lezionit u zvogëlua.

Përgjigja inflamatore e sistemit nervor qendror është tipar dallues i shumicës së çrregullimeve neurodegjenerative të magazinimit lizosomal. Nëse neuroinflamacioni mund të reduktohet me trajtimin e NALL, simptomat klinike të shumë, nëse jo të gjitha, çrregullimeve neurodegjenerative të magazinimit lizosomal mund të përmirësohen. Siç tregon ky studim, NALL pritet gjithashtu të ketë sinergji me terapi të tjera për sëmundjen e magazinimit lizosomal.

Shumë çrregullime të magazinimit lizosomal shoqërohen gjithashtu me ataksi cerebellare. Sipas një studimi ndërkombëtar që përfshin fëmijë dhe të rritur me çrregullime të magazinimit të gangliozideve GM2 (sëmundja Tay-Sachs dhe sëmundja Sandhoff), ataksia u zvogëlua dhe koordinimi i hollë motorik u përmirësua pas trajtimit të NALL. Megjithatë, një studim i madh, shumëqendror, i dyfishtë i verbër, i rastësishëm, i kontrolluar me placebo tregoi se n-acetil-DL-leucina nuk ishte klinikisht efektive tek pacientët me ataksi cerebellare të përzier (të trashëguar, jo të trashëguar dhe të pashpjegueshme). Ky zbulim sugjeron që efikasiteti mund të vërehet vetëm në studimet që përfshijnë pacientë me ataksi cerebellare të trashëguar dhe mekanizmat e veprimit të analizuar. Përveç kësaj, për shkak se NALL zvogëlon neuroinflamacionin, i cili mund të çojë në dëmtim traumatik të trurit, mund të merren në konsideratë studimet e NALL për trajtimin e dëmtimit traumatik të trurit.