lajme

Terapia e qelizave T me receptorin e antigjenit kimerik (CAR) është bërë një trajtim i rëndësishëm për tumoret hematologjike të përsëritura ose refraktare. Aktualisht, ka gjashtë produkte auto-CAR T të miratuara për treg në Shtetet e Bashkuara, ndërsa ka katër produkte CAR-T të listuara në Kinë. Përveç kësaj, një sërë produktesh autologe dhe alogjene CAR-T janë në zhvillim e sipër. Kompanitë farmaceutike me këto produkte të gjeneratës së ardhshme po punojnë për të përmirësuar efikasitetin dhe sigurinë e terapive ekzistuese për tumoret hematologjike, duke synuar tumoret e ngurta. Qelizat CAR T po zhvillohen gjithashtu për të trajtuar sëmundjet jo-malinje siç janë sëmundjet autoimune.

Kostoja e CAR T është e lartë (aktualisht, kostoja e CAR T/CAR në Shtetet e Bashkuara është midis 370,000 dhe 530,000 dollarë amerikanë, dhe produktet më të lira CAR-T në Kinë janë 999,000 juanë/car). Për më tepër, incidenca e lartë e reaksioneve të rënda toksike (veçanërisht sindroma neurotoksike e lidhur me qelizat imunoefektore të gradës 3/4 [ICANS] dhe sindroma e çlirimit të citokinës [CRS]) është bërë një pengesë e madhe për njerëzit me të ardhura të ulëta dhe të mesme për të marrë terapi me qeliza CAR T.

Kohët e fundit, Instituti Indian i Teknologjisë në Mumbai dhe Spitali Memorial Tata në Mumbai kanë bashkëpunuar për të zhvilluar një produkt të ri të humanizuar CD19 CAR T (NexCAR19). Efikasiteti i tij është i ngjashëm me produktet ekzistuese, por siguria është më e mirë, dhe më e rëndësishmja është se kostoja është vetëm një e dhjeta e produkteve të ngjashme në Shtetet e Bashkuara.

Ashtu si katër nga gjashtë terapitë CAR T të miratuara nga Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA), NexCAR19 synon gjithashtu CD19. Megjithatë, në produktet e miratuara komercialisht në Shtetet e Bashkuara, fragmenti i antitrupave në fund të CAR zakonisht vjen nga minjtë, gjë që kufizon qëndrueshmërinë e tij sepse sistemi imunitar e njeh atë si të huaj dhe përfundimisht e largon atë. NexCAR19 shton një proteinë njerëzore në fund të antitrupit të miut.

Studimet laboratorike kanë treguar se aktiviteti antitumor i makinave të “humanizuara” është i krahasueshëm me atë të makinave të prejardhura nga miu, por me nivele më të ulëta të prodhimit të citokinës së induktuar. Si rezultat, pacientët kanë një rrezik të reduktuar për të zhvilluar CRS të rëndë pas marrjes së terapisë CAR T, që do të thotë se siguria është përmirësuar.

Për të mbajtur kostot të ulëta, ekipi kërkimor i NexCAR19 e zhvilloi, testoi dhe prodhoi produktin tërësisht në Indi, ku puna është më e lirë se në vendet me të ardhura të larta.
Për të futur CAR në qelizat T, studiuesit zakonisht përdorin lentiviruse, por lentiviruset janë të shtrenjta. Në Shtetet e Bashkuara, blerja e mjaftueshme e vektorëve lentiviralë për një provë me 50 persona mund të kushtojë 800,000 dollarë. Shkencëtarët në kompaninë e zhvillimit NexCAR19 e krijuan vetë mjetin e shpërndarjes së gjeneve, duke ulur ndjeshëm kostot. Përveç kësaj, ekipi indian i kërkimit ka gjetur një mënyrë më të lirë për të prodhuar në masë qeliza të projektuara, duke shmangur përdorimin e makinave të shtrenjta automatike. NexCAR19 aktualisht kushton rreth 48,000 dollarë për njësi, ose një e dhjeta e kostos së homologut të tij amerikan. Sipas kreut të kompanisë që zhvilloi NexCAR19, kostoja e produktit pritet të ulet më tej në të ardhmen.

Së fundmi, siguria e përmirësuar e këtij trajtimi krahasuar me produktet e tjera të miratuara nga FDA do të thotë që shumica e pacientëve nuk kanë nevojë të shërohen në njësinë e kujdesit intensiv pas marrjes së trajtimit, duke ulur më tej kostot për pacientët.

Hasmukh Jain, një onkolog mjekësor në Qendrën Përkujtimore Tata në Mumbai, raportoi një analizë të kombinuar të të dhënave të provave të Fazës 1 dhe Fazës 2 të NexCAR19 në takimin vjetor të Shoqatës Amerikane të Hematologjisë (ASH) 2023.
Studimi i Fazës 1 (n=10) ishte një studim me një qendër të vetme i projektuar për të testuar sigurinë e dozave të qelizave CAR T nga 1×107 deri në 5×109 tek pacientët me limfomë të qelizave B të mëdha difuze (r/r DLBCL) difuze të recidivuar/refraktare, limfomë folikulare transformuese (tFL) dhe limfomë mediastinale të qelizave B të mëdha primare (PMBCL). Studimi i Fazës 2 (n=50) ishte një studim me një krah, shumëqendror që regjistroi pacientë ≥15 vjeç me tumore malinje të qelizave B r/r, duke përfshirë limfoma agresive dhe okulte të qelizave B dhe leuçemi akute limfoblastike. Pacientëve iu dha NexCAR19 dy ditë pas marrjes së fludarabinës plus ciklofosfamid. Doza e synuar ishte ≥5×107/kg qeliza CAR T. Pika kryesore përfundimtare ishte shkalla e përgjigjes objektive (ORR), dhe pikat dytësore përfundimtare përfshinin kohëzgjatjen e përgjigjes, ngjarjet anësore, mbijetesën pa përparim të sëmundjes (PFS) dhe mbijetesën e përgjithshme (OS).
Një total prej 47 pacientësh u trajtuan me NexCAR19, 43 prej të cilëve morën dozën e synuar. Një total prej 33/43 (78%) pacientësh përfunduan vlerësimin 28-ditor pas infuzionit. ORR ishte 70% (23/33), nga të cilët 58% (19/33) arritën përgjigje të plotë (CR). Në kohortën e limfomës, ORR ishte 71% (17/24) dhe CR ishte 54% (13/24). Në kohortën e leuçemisë, shkalla e CR ishte 66% (6/9, MRD-negativ në 5 raste). Koha mesatare e ndjekjes për pacientët e vlerësueshëm ishte 57 ditë (21 deri në 453 ditë). Në ndjekjen 3- dhe 12-mujore, të nëntë pacientët dhe tre të katërtat e pacientëve ruajtën remisionin.
Nuk pati vdekje të lidhura me trajtimin. Asnjë nga pacientët nuk kishte asnjë nivel të ICANS. 22/33 (66%) pacientë zhvilluan CRS (61% grada 1/2 dhe 6% grada 3/4). Vlen të përmendet se asnjë CRS mbi gradën 3 nuk ishte i pranishëm në kohortën e limfomës. Citopenia e gradës 3/4 ishte e pranishme në të gjitha rastet. Kohëzgjatja mesatare e neutropenisë ishte 7 ditë. Në ditën e 28-të, neutropenia e gradës 3/4 u vu re në 11/33 pacientë (33%) dhe trombocitopenia e gradës 3/4 u vu re në 7/33 pacientë (21%). Vetëm 1 pacient (3%) kërkoi shtrim në njësinë e kujdesit intensiv, 2 pacientë (6%) kërkuan mbështetje vazopresore, 18 pacientë (55%) morën tolumab, me një mesatare prej 1 (1-4) dhe 5 pacientë (15%) morën glukokortikoide. Kohëzgjatja mesatare e qëndrimit ishte 8 ditë (7-19 ditë).
Kjo analizë gjithëpërfshirëse e të dhënave tregon se NexCAR19 ka një profil të mirë efikasiteti dhe sigurie në tumoret malinje të qelizave B r/r. Nuk ka ICANS, ka një kohëzgjatje më të shkurtër të citopenisë dhe një incidencë më të ulët të CRS të gradës 3/4, duke e bërë atë një nga produktet më të sigurta të terapisë së qelizave CD19 CAR T. Ilaçi ndihmon në përmirësimin e lehtësisë së përdorimit të terapisë së qelizave CAR T në një sërë sëmundjesh.
Në ASH 2023, një autor tjetër raportoi mbi përdorimin e burimeve mjekësore në fazën 1/2 të studimit dhe kostot që lidhen me trajtimin me NexCAR19. Kostoja e vlerësuar e prodhimit të NexCAR19 për 300 pacientë në vit në një model prodhimi të shpërndarë në nivel rajonal është afërsisht 15,000 dollarë për pacient. Në një spital akademik, kostoja mesatare e menaxhimit klinik (deri në ndjekjen e fundit) për pacient është rreth 4,400 dollarë (rreth 4,000 dollarë për limfomën dhe 5,565 dollarë për B-ALL). Vetëm rreth 14 përqind e këtyre kostove janë për qëndrimet në spital.