lajme

Kanceri i mushkërive me qeliza jo të vogla (NSCLC) përbën rreth 80%-85% të numrit të përgjithshëm të kancerit të mushkërive, dhe rezeksioni kirurgjikal është mjeti më efektiv për trajtimin radikal të NSCLC të hershëm. Megjithatë, me vetëm një ulje prej 15% të përsëritjes dhe një përmirësim prej 5% të mbijetesës 5-vjeçare pas kimioterapisë perioperative, ekziston një nevojë e madhe klinike e paplotësuar.

Imunoterapia perioperative për NSCLC është një pikë e nxehtë kërkimore në vitet e fundit, dhe rezultatet e një numri studimesh të kontrolluara të randomizuara të fazës 3 kanë vendosur pozicionin e rëndësishëm të imunoterapisë perioperative.

Imunoterapia për pacientët me kancer të mushkërive jo-të vogla qelizore (NSCLC) në fazë të hershme të operueshme ka bërë përparim të konsiderueshëm vitet e fundit, dhe kjo strategji trajtimi jo vetëm që zgjat mbijetesën e pacientëve, por edhe përmirëson cilësinë e jetës, duke ofruar një shtesë efektive për kirurgjinë tradicionale.

Në varësi të kohës kur administrohet imunoterapia, ekzistojnë tre modele kryesore të imunoterapisë në trajtimin e NSCLC të operueshëm në fazën e hershme:

1. Imunoterapia vetëm neoadjuvante: Imunoterapia kryhet para operacionit për të zvogëluar madhësinë e tumorit dhe për të zvogëluar rrezikun e përsëritjes. Studimi CheckMate 816 [1] tregoi se imunoterapia e kombinuar me kimioterapinë përmirësoi ndjeshëm mbijetesën pa ngjarje (EFS) në fazën neoadjuvante krahasuar me kimioterapinë vetëm. Përveç kësaj, imunoterapia neoadjuvante mund të zvogëlojë gjithashtu shkallën e përsëritjes, duke përmirësuar njëkohësisht shkallën e përgjigjes së plotë patologjike (pCR) të pacientëve, duke zvogëluar kështu mundësinë e përsëritjes postoperative.
2. Imunoterapia perioperative (neoadjuvante + adjuvante): Në këtë mënyrë, imunoterapia administrohet para dhe pas operacionit për të maksimizuar efektin e saj antitumor dhe për të hequr më tej lezionet minimale të mbetura pas operacionit. Qëllimi kryesor i këtij modeli trajtimi është të përmirësojë mbijetesën afatgjatë dhe shkallën e shërimit për pacientët me tumor duke kombinuar imunoterapinë në fazat neoadjuvante (para operacionit) dhe adjuvante (pas operacionit). Keykeynote 671 është një përfaqësues i këtij modeli [2]. Si e vetmja provë e kontrolluar e rastësishme (RCT) me pika përfundimtare pozitive të EFS dhe OS, ajo vlerësoi efikasitetin e palizumabit të kombinuar me kimioterapinë në pacientët me NSCLC në fazën perioperative 2, 3A dhe 3B (N2). Krahasuar me vetëm kimioterapinë, pembrolizumabi i kombinuar me kimioterapinë zgjati EFS mesatare me 2.5 vjet dhe uli rrezikun e përparimit të sëmundjes, përsëritjes ose vdekjes me 41%; KEYNOTE-671 ishte gjithashtu studimi i parë i imunoterapisë që demonstroi një përfitim të mbijetesës së përgjithshme (OS) në NSCLC të rezektueshëm, me një ulje prej 28% të rrezikut të vdekjes (HR, 0.72), një moment historik në imunoterapinë neoadjuvante dhe adjuvante për NSCLC të operueshëm në fazën e hershme.

3. Vetëm imunoterapi adjuvante: Në këtë mënyrë, pacientët nuk morën trajtim me ilaçe para operacionit, dhe imunoterapia u përdor pas operacionit për të parandaluar rikthimin e tumoreve të mbetura, gjë që është e përshtatshme për pacientët me rrezik të lartë rikthimi. Studimi IMpower010 vlerësoi efikasitetin e attilizumab adjuvant postoperativ kundrejt terapisë optimale mbështetëse tek pacientët me NSCLC të fazës IB deri në IIIA (botimi i 7-të i AJCC) të rezektuar plotësisht [3]. Rezultatet treguan se terapia shtesë me attilizumab zgjati ndjeshëm mbijetesën pa sëmundje (DFS) tek pacientët PD-L1 pozitivë në fazën ⅱ deri në ⅢA. Përveç kësaj, studimi KEYNOTE-091/PEARLS vlerësoi efektin e pembrolizumabit si terapi shtesë tek pacientët e rezektuar plotësisht me NSCLC të fazës IB deri në IIIA [4]. Pabolizumabi u zgjat ndjeshëm në popullatën e përgjithshme (HR, 0.76), me një DFS mesatare prej 53.6 muajsh në grupin Pabolizumab dhe 42 muaj në grupin placebo. Në nëngrupin e pacientëve me rezultatin e proporcionit të tumorit PD-L1 (TPS) ≥50%, megjithëse DFS u zgjat në grupin Pabolizumab, ndryshimi midis dy grupeve nuk ishte statistikisht i rëndësishëm për shkak të madhësisë relativisht të vogël të mostrës, dhe një ndjekje më e gjatë ishte e nevojshme për të konfirmuar.

Sipas faktit nëse imunoterapia kombinohet me barna të tjera ose masa terapeutike dhe mënyrës së kombinimit, programi i imunoterapisë neoadjuvante dhe imunoterapisë adjuvante mund të ndahet në tre mënyrat kryesore të mëposhtme:

1. Imunoterapia e vetme: Ky lloj terapie përfshin studime të tilla si LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] dhe ANVIL [7], të karakterizuara nga përdorimi i barnave të imunoterapisë së vetme si terapi (e re) ndihmëse.
2. Kombinimi i imunoterapisë dhe kimioterapisë: Studime të tilla përfshijnë KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] dhe IMpower030 [12]. Këto studime shqyrtuan efektet e kombinimit të imunoterapisë dhe kimioterapisë në periudhën perioperative.
3. Kombinimi i imunoterapisë me mënyra të tjera trajtimi: (1) Kombinimi me imunobarna të tjera: Për shembull, antigjeni 4 i shoqëruar me limfocitet T citotoksike (CTLA-4) u kombinua në testin NEOSTAR [13], antitrupi 3 i gjenit të aktivizimit të limfociteve (LAG-3) u kombinua në testin NEO-Predict-Lung [14], dhe imunoglobulina e qelizave T dhe strukturat ITIM u kombinuan në testin SKYSCRAPER 15. Studime të tilla si kombinimi i antitrupave TIGIT [15] kanë rritur efektin antitumor përmes kombinimit të barnave imune. (2) I kombinuar me radioterapi: për shembull, duvaliumab i kombinuar me radioterapi stereotaktike (SBRT) është projektuar për të rritur efektin terapeutik të NSCLC të hershme [16]; (3) Kombinim me barna anti-angiogjene: Për shembull, studimi EAST ENERGY [17] eksploroi efektin sinergjik të ramumabit të kombinuar me imunoterapi. Eksplorimi i mënyrave të shumta të imunoterapisë tregon se mekanizmi i aplikimit të imunoterapisë në periudhën perioperative ende nuk është kuptuar plotësisht. Edhe pse imunoterapia vetëm ka treguar rezultate pozitive në trajtimin perioperativ, duke kombinuar kimioterapinë, radioterapinë, terapinë antiangiogjene dhe frenues të tjerë të pikave të kontrollit imunitar si CTLA-4, LAG-3 dhe TIGIT, studiuesit shpresojnë të rrisin më tej efikasitetin e imunoterapisë.

Ende nuk ka një përfundim mbi mënyrën optimale të imunoterapisë për NSCLC të hershme të operueshme, veçanërisht nëse imunoterapia perioperative krahasohet me imunoterapinë vetëm neoadjuvante, dhe nëse imunoterapia shtesë adjuvante mund të sjellë efekte të rëndësishme shtesë, ende mungojnë rezultatet e studimeve krahasuese direkte.
Forde et al. përdorën analizën e ponderuar të pikëzimit të prirjes eksploruese për të simuluar efektin e studimeve të kontrolluara të rastësishme dhe rregulluan të dhënat demografike bazë dhe karakteristikat e sëmundjes midis popullatave të ndryshme të studimit për të zvogëluar efektin ngatërrues të këtyre faktorëve, duke i bërë rezultatet e CheckMate 816 [1] dhe CheckMate 77T [8] më të krahasueshme. Koha mesatare e ndjekjes ishte përkatësisht 29.5 muaj (CheckMate 816) dhe 33.3 muaj (CheckMate 77T), duke siguruar kohë të mjaftueshme ndjekjeje për të vëzhguar EFS dhe masa të tjera kyçe të efikasitetit.
Në analizën e ponderuar, HR e EFS ishte 0.61 (95% CI, 0.39 deri në 0.97), duke sugjeruar një rrezik 39% më të ulët të përsëritjes ose vdekjes në grupin e kimioterapisë së kombinuar me nabuliumab perioperativ (modaliteti CheckMate 77T) krahasuar me grupin e kimioterapisë së kombinuar me nabuliumab neoadjuvant (CheckMate 816). Grupi perioperativ nebuliuzumab plus kimioterapi tregoi një përfitim modest në të gjithë pacientët në fazën bazë, dhe efekti ishte më i theksuar në pacientët me më pak se 1% shprehje të PD-L1 në tumor (49% ulje e rrezikut të përsëritjes ose vdekjes). Përveç kësaj, për pacientët që nuk arritën të arrinin pCR, grupi perioperativ i kimioterapisë së kombinuar me nabuliumab tregoi një përfitim më të madh të EFS (35% ulje e rrezikut të përsëritjes ose vdekjes) sesa grupi i kimioterapisë së kombinuar me nabuliumab neoadjuvant. Këto rezultate sugjerojnë që modeli i imunoterapisë perioperative është më i dobishëm sesa modeli i imunoterapisë neoadjuvant vetëm, veçanërisht në pacientët me shprehje të ulët të PD-L1 dhe mbetje tumorale pas trajtimit fillestar.
Megjithatë, disa krahasime indirekte (siç janë meta-analizat) nuk kanë treguar ndonjë ndryshim të rëndësishëm në mbijetesë midis imunoterapisë neoadjuvante dhe imunoterapisë perioperative [18]. Një meta-analizë e bazuar në të dhënat individuale të pacientëve zbuloi se imunoterapia perioperative dhe imunoterapia neoadjuvante kishin rezultate të ngjashme në EFS si në nëngrupet pCR ashtu edhe në ato jo-PCR te pacientët me NSCLC të operueshëm në fazë të hershme [19]. Përveç kësaj, kontributi i fazës së imunoterapisë adjuvante, veçanërisht pasi pacientët arrijnë pCR, mbetet një pikë e diskutueshme në klinikë.
Kohët e fundit, Komiteti Këshillimor për Barnat Onkologjike i Administratës Amerikane të Ushqimit dhe Barnave (FDA) diskutoi këtë çështje, duke theksuar se roli specifik i imunoterapisë adjuvante është ende i paqartë [20]. U diskutua se: (1) Është e vështirë të dallohen efektet e secilës fazë të trajtimit: për shkak se programi perioperativ përbëhet nga dy faza, neoadjuvante dhe adjuvante, është e vështirë të përcaktohet kontributi individual i secilës fazë në efektin e përgjithshëm, duke e bërë të vështirë përcaktimin se cila fazë është më kritike, ose nëse të dyja fazat duhet të kryhen njëkohësisht; (2) Mundësia e trajtimit të tepërt: nëse imunoterapia është e përfshirë në të dyja fazat e trajtimit, kjo mund të shkaktojë që pacientët të marrin trajtim të tepërt dhe të rrisë rrezikun e efekteve anësore; (3) Rritja e ngarkesës së trajtimit: Trajtimi shtesë në fazën e trajtimit adjuvant mund të çojë në një barrë më të lartë trajtimi për pacientët, veçanërisht nëse ka pasiguri në lidhje me kontributin e tij në efikasitetin e përgjithshëm. Në përgjigje të debatit të mësipërm, për të nxjerrë një përfundim të qartë, nevojiten studime të kontrolluara të rastësishme dhe të dizajnuara më rigorozisht për verifikim të mëtejshëm në të ardhmen.