lajme

Përgjigja ndaj ilaçit me eozinofili dhe simptoma sistemike (DRESS), e njohur edhe si sindroma e mbindjeshmërisë e shkaktuar nga ilaçet, është një reaksion i rëndë anësor i lëkurës i ndërmjetësuar nga qelizat T, i karakterizuar nga skuqje, ethe, përfshirje e organeve të brendshme dhe simptoma sistemike pas përdorimit të zgjatur të disa barnave të caktuara.
DRESS ndodh në afërsisht 1 në 1,000 deri në 1 në 10,000 pacientë që marrin ilaçe, varësisht nga lloji i ilaçit që shkakton. Shumica e rasteve të DRESS u shkaktuan nga pesë ilaçe, në rend zbritës të incidencës: alopurinol, vankomicinë, lamotriginë, karbamazepinë dhe trimetopridinë-sulfametoksazol. Edhe pse DRESS është relativisht i rrallë, ai përbën deri në 23% të reaksioneve të lëkurës ndaj ilaçeve tek pacientët e shtruar në spital. Simptomat prodromale të DRESS (përgjigje ndaj ilaçit me eozinofili dhe simptoma sistemike) përfshijnë ethe, keqtrajtim të përgjithshëm, dhimbje fyti, vështirësi në gëlltitje, kruajtje, djegie të lëkurës ose një kombinim të sa më sipër. Pas kësaj faze, pacientët shpesh zhvillojnë një skuqje të ngjashme me fruthin që fillon në bust dhe fytyrë dhe përhapet gradualisht, duke mbuluar përfundimisht më shumë se 50% të lëkurës në trup. Edema e fytyrës është një nga tiparet karakteristike të DRESS dhe mund të përkeqësohet ose të çojë në një palosje të re oblike të lobit të veshit, gjë që ndihmon në dallimin e DRESS nga skuqja e pakomplikuar e ilaçeve e ngjashme me fruthin.

Pacientët me DRESS mund të paraqiten me një sërë lezionesh, duke përfshirë urtikarinë, ekzemën, ndryshimet likenoide, dermatitin eksfoliativ, eritemën, lezionet në formë shënjestre, purpurën, flluskat, pustulat ose një kombinim të këtyre. Lezione të shumëfishta të lëkurës mund të jenë të pranishme tek i njëjti pacient në të njëjtën kohë ose të ndryshojnë ndërsa sëmundja përparon. Tek pacientët me lëkurë më të errët, eritema e hershme mund të mos jetë e dukshme, kështu që duhet të ekzaminohet me kujdes në kushte të mira ndriçimi. Pustulat janë të zakonshme në fytyrë, qafë dhe zonën e gjoksit.

Në një studim prospektiv dhe të validuar të Regjistrit Evropian të Reaksioneve të Padëshiruara Serioze të Lëkurës (RegiSCAR), 56% e pacientëve me DRESS zhvilluan inflamacion dhe erozion të lehtë të mukozës, me 15% të pacientëve që kishin inflamacion të mukozës që përfshinte vende të shumëfishta, më së shpeshti orofaringun. Në studimin RegiSCAR, shumica e pacientëve me DRESS kishin zmadhim sistemik të nyjeve limfatike, dhe në disa pacientë, zmadhimi i nyjeve limfatike madje i paraprin simptomave të lëkurës. Skuqja zakonisht zgjat më shumë se dy javë dhe ka një periudhë më të gjatë rikuperimi, kur deskuamimi sipërfaqësor është tipari kryesor. Përveç kësaj, megjithëse jashtëzakonisht i rrallë, ka një numër të vogël pacientësh me DRESS që mund të mos shoqërohen nga skuqje ose eozinofili.

Lezionet sistemike të DRESS zakonisht përfshijnë gjakun, mëlçinë, veshkat, mushkëritë dhe sistemet e zemrës, por pothuajse çdo sistem organesh (duke përfshirë sistemet endokrine, gastrointestinale, neurologjike, okulare dhe reumatike) mund të jetë i përfshirë. Në studimin RegiSCAR, 36 përqind e pacientëve kishin të paktën një organ jashtëlëkuror të përfshirë dhe 56 përqind kishin dy ose më shumë organe të përfshira. Limfocitoza atipike është anomalia hematologjike më e zakonshme dhe më e hershme, ndërsa eozinofilia zakonisht ndodh në fazat e mëvonshme të sëmundjes dhe mund të vazhdojë.
Pas lëkurës, mëlçia është organi i ngurtë që preket më shpesh. Nivelet e larta të enzimave të mëlçisë mund të ndodhin para se të shfaqet skuqja, zakonisht në një shkallë më të lehtë, por herë pas here mund të arrijnë deri në 10 herë kufirin e sipërm normal. Lloji më i zakonshëm i dëmtimit të mëlçisë është kolestaza, e ndjekur nga kolestaza e përzier dhe dëmtimi hepatoqelizor. Në raste të rralla, dështimi akut i mëlçisë mund të jetë aq i rëndë sa të kërkojë një transplant të mëlçisë. Në rastet e DRESS me mosfunksionim të mëlçisë, klasa më e zakonshme patogjene e barnave janë antibiotikët. Një rishikim sistematik analizoi 71 pacientë (67 të rritur dhe 4 fëmijë) me pasoja renale të lidhura me DRES. Edhe pse shumica e pacientëve kanë dëmtime të njëkohshme të mëlçisë, 1 në 5 pacientë paraqiten vetëm me përfshirje të izoluar të veshkave. Antibiotikët ishin ilaçet më të zakonshme të shoqëruara me dëmtimin e veshkave tek pacientët me DRESS, me vankomicinën që shkakton 13 përqind të dëmtimit të veshkave, e ndjekur nga alopurinoli dhe antikonvulsantët. Dëmtimi akut i veshkave u karakterizua nga rritja e nivelit të kreatininës në serum ose ulja e shkallës së filtrimit glomerular, dhe disa raste u shoqëruan nga proteinuria, oliguria, hematuria ose të treja. Përveç kësaj, mund të ketë vetëm hematuri ose proteinuri të izoluar, ose edhe mungesë urine. 30% e pacientëve të prekur (21/71) morën terapi zëvendësuese të veshkave, dhe ndërsa shumë pacientë rifituan funksionin e veshkave, nuk ishte e qartë nëse kishte pasoja afatgjata. Përfshirja e mushkërive, e karakterizuar nga gulçim, kollë e thatë ose të dyja, u raportua në 32% të pacientëve me DRESS. Anomalitë më të zakonshme pulmonare në ekzaminimin imazherik përfshinin infiltrimin intersticial, sindromën e distresit respirator akut dhe derdhjen pleurale. Komplikimet përfshijnë pneumoni akute intersticiale, pneumoni intersticiale limfocitike dhe pleuritin. Meqenëse DRESS pulmonar shpesh diagnostikohet gabim si pneumoni, diagnoza kërkon një shkallë të lartë vigjilence. Pothuajse të gjitha rastet me përfshirje të mushkërive shoqërohen nga mosfunksionim i organeve të tjera të ngurta. Në një tjetër rishikim sistematik, deri në 21% e pacientëve me DRESS kishin miokardit. Miokarditi mund të vonohet për muaj pasi simptomat e tjera të DRESS të zhduken, ose edhe të vazhdojnë. Llojet variojnë nga miokarditi akut eozinofilik (remision me trajtim imunosupresiv afatshkurtër) deri te miokarditi akut nekrotizues eozinofilik (vdekshmëria më shumë se 50% dhe mbijetesa mesatare vetëm 3 deri në 4 ditë). Pacientët me miokardit shpesh paraqiten me dispne, dhimbje gjoksi, takikardi dhe hipotension, të shoqëruara me nivele të larta të enzimave miokardiale, ndryshime në elektrokardiogramë dhe anomali ekokardiografike (siç janë derdhja perikardiale, mosfunksionimi sistolik, hipertrofia e septumit ventrikular dhe dështimi biventrikular). Imazheria me rezonancë magnetike kardiake mund të zbulojë lezione endometriale, por një diagnozë përfundimtare zakonisht kërkon një biopsi endometriale. Përfshirja e mushkërive dhe miokardit është më pak e zakonshme në DRESS, dhe minociklina është një nga agjentët më të zakonshëm shkaktarë.

Sistemi evropian i pikëzimit RegiSCAR është validuar dhe përdoret gjerësisht për diagnostikimin e DRESS (Tabela 2). Sistemi i pikëzimit bazohet në shtatë karakteristika: temperatura bazë e trupit mbi 38.5°C; Nyjet limfatike të zmadhuara në të paktën dy vende; Eozinofilia; Limfocitoza atipike; Skuqja (që mbulon më shumë se 50% të sipërfaqes së trupit, manifestimet morfologjike karakteristike ose gjetjet histologjike në përputhje me mbindjeshmërinë ndaj ilaçeve); Përfshirja e organeve jashtëlëkurore; Dhe remisioni i zgjatur (më shumë se 15 ditë).
Rezultati varion nga -4 në 9, dhe siguria diagnostike mund të ndahet në katër nivele: një rezultat nën 2 tregon mungesë sëmundjeje, 2 deri në 3 tregon sëmundje të mundshme, 4 deri në 5 tregon sëmundje shumë të mundshme dhe më shumë se 5 tregon një diagnozë të DRESS. Rezultati RegiSCAR është veçanërisht i dobishëm për validimin retrospektiv të rasteve të mundshme sepse pacientët mund të mos i kenë përmbushur plotësisht të gjitha kriteret diagnostikuese në fillim të sëmundjes ose nuk kanë marrë një vlerësim të plotë të lidhur me rezultatin.

DRESS duhet të dallohet nga reaksione të tjera serioze negative të lëkurës, duke përfshirë SJS dhe çrregullimet e lidhura me të, nekrolizën toksike epidermale (TEN) dhe impetigon akute të përgjithësuar eksfoliuese (AGEP) (Figura 1B). Periudha e inkubacionit për DRESS është zakonisht më e gjatë se për reaksione të tjera serioze negative të lëkurës. SJS dhe TEN zhvillohen shpejt dhe zakonisht zgjidhen vetë brenda 3 deri në 4 javësh, ndërsa simptomat e DRESS kanë tendencë të jenë më të vazhdueshme. Megjithëse përfshirja mukozale te pacientët me DRESS mund të duhet të dallohet nga SJS ose TEN, lezionet mukozale orale në DRESS janë zakonisht të lehta dhe me më pak gjakderdhje. Edema e theksuar e lëkurës karakteristike e DRESS mund të çojë në flluska sekondare katatonike dhe erozion, ndërsa SJS dhe TEN karakterizohen nga eksfolimi i plotë i epidermës me tension anësor, shpesh duke treguar shenjën e Nikolskit pozitiv. Në të kundërt, AGEP zakonisht shfaqet orë deri në ditë pas ekspozimit ndaj ilaçit dhe zgjidhet shpejt brenda 1 deri në 2 javësh. Skuqja e AGEP është e lakuar dhe e përbërë nga pustula të përgjithësuara që nuk kufizohen në folikulat e flokëve, gjë që është disi e ndryshme nga karakteristikat e DRESS.
Një studim prospektiv tregoi se 6.8% e pacientëve me DRESS kishin karakteristika të SJS, TEN ose AGEP, nga të cilët 2.5% u konsideruan se kishin reaksione të rënda anësore të lëkurës që mbivendoseshin. Përdorimi i kritereve të validimit RegiSCAR ndihmon në identifikimin e saktë të këtyre gjendjeve.
Përveç kësaj, skuqjet e zakonshme të ngjashme me fruthin nga ilaçet zakonisht shfaqen brenda 1 deri në 2 javësh pas ekspozimit ndaj ilaçit (riekspozimi është më i shpejtë), por ndryshe nga DRESS, këto skuqje zakonisht nuk shoqërohen me transaminazë të lartë, eozinofili të rritur ose kohë të zgjatur shërimi nga simptomat. DRESS gjithashtu duhet të dallohet nga fusha të tjera të sëmundjes, duke përfshirë limfohistiocitozën hemofagocitike, limfomën vaskulare imunoblastike të qelizave T dhe sëmundjen akute të transplantit kundër strehuesit.

Nuk është zhvilluar konsensusi ose udhëzimet e ekspertëve mbi trajtimin DRESS; Rekomandimet ekzistuese të trajtimit bazohen në të dhëna vëzhguese dhe mendime të ekspertëve. Mungojnë gjithashtu studime krahasuese për të udhëhequr trajtimin, kështu që qasjet e trajtimit nuk janë uniforme.
Trajtim i qartë me ilaçe që shkaktojnë sëmundje
Hapi i parë dhe më kritik në DRESS është identifikimi dhe ndërprerja e ilaçit që ka më shumë gjasa të shkaktojë sëmundje. Zhvillimi i tabelave të detajuara të ilaçeve për pacientët mund të ndihmojë në këtë proces. Me tabelat e ilaçeve, klinicistët mund të dokumentojnë sistematikisht të gjitha ilaçet e mundshme që shkaktojnë sëmundje dhe të analizojnë marrëdhënien kohore midis ekspozimit ndaj ilaçit dhe skuqjes, eozinofilisë dhe përfshirjes së organeve. Duke përdorur këtë informacion, mjekët mund të përjashtojnë ilaçin që ka më shumë gjasa të shkaktojë DRESS dhe të ndërpresin përdorimin e atij ilaçi në kohë. Përveç kësaj, klinicistët mund t'i referohen edhe algoritmeve të përdorura për të përcaktuar shkakësinë e ilaçit për reaksione të tjera serioze negative të lëkurës.

Medikamente - glukokortikoide
Glukokortikoidet sistemike janë mjeti kryesor për të nxitur remisionin e DRESS dhe për të trajtuar përsëritjen. Edhe pse doza fillestare konvencionale është 0.5 deri në 1 mg/d/kg në ditë (e matur në ekuivalentin e prednizonit), mungojnë studime klinike që vlerësojnë efikasitetin e kortikosteroideve për DRESS, si dhe studime mbi doza dhe regjime të ndryshme trajtimi. Doza e glukokortikoideve nuk duhet të zvogëlohet arbitrarisht derisa të vërehen përmirësime të qarta klinike, të tilla si zvogëlimi i skuqjes, penia eozinofileve dhe rivendosja e funksionit të organeve. Për të zvogëluar rrezikun e përsëritjes, rekomandohet që doza e glukokortikoideve të reduktohet gradualisht gjatë 6 deri në 12 javëve. Nëse doza standarde nuk funksionon, atëherë mund të merret në konsideratë terapia glukokortikoide "shoku", 250 mg në ditë (ose ekuivalente) për 3 ditë, e ndjekur nga një reduktim gradual.
Për pacientët me DRESS të lehtë, kortikosteroidet topike shumë efektive mund të jenë një mundësi efektive trajtimi. Për shembull, Uhara et al. raportuan se 10 pacientë me DRESS u shëruan me sukses pa glukokortikoide sistemike. Megjithatë, për shkak se nuk është e qartë se cilët pacientë mund ta shmangin në mënyrë të sigurt trajtimin sistemik, përdorimi i gjerë i terapive topike nuk rekomandohet si alternativë.

Shmangni terapinë me glukokortikoide dhe terapinë e synuar
Për pacientët me DRESS, veçanërisht ata me rrezik të lartë për ndërlikime (siç janë infeksionet) nga përdorimi i dozave të larta të kortikosteroideve, mund të merren në konsideratë terapitë për shmangien e kortikosteroideve. Edhe pse ka pasur raportime se imunoglobulina intravenoze (IVIG) mund të jetë efektive në disa raste, një studim i hapur ka treguar se terapia ka një rrezik të lartë të efekteve anësore, veçanërisht tromboembolizmit, duke bërë që shumë pacientë të kalojnë përfundimisht në terapi sistemike glukokortikoide. Efikasiteti i mundshëm i IVIG mund të lidhet me efektin e saj të pastrimit të antitrupave, i cili ndihmon në pengimin e infeksionit viral ose riaktivizimin e virusit. Megjithatë, për shkak të dozave të mëdha të IVIG, mund të mos jetë i përshtatshëm për pacientët me dështim të zemrës kongjestive, dështim të veshkave ose dështim të mëlçisë.
Mundësi të tjera trajtimi përfshijnë mikofenalin, ciklosporinën dhe ciklofosfamidin. Duke penguar aktivizimin e qelizave T, ciklosporina bllokon transkriptimin e gjenit të citokinave si interleukina-5, duke zvogëluar kështu rekrutimin eozinofilik dhe aktivizimin e qelizave T specifike për ilaçin. Një studim që përfshinte pesë pacientë të trajtuar me ciklosporinë dhe 21 pacientë të trajtuar me glukokortikoide sistemike tregoi se përdorimi i ciklosporinës shoqërohej me shkallë më të ulëta të përparimit të sëmundjes, masa të përmirësuara klinike dhe laboratorike dhe qëndrime më të shkurtra në spital. Megjithatë, ciklosporina aktualisht nuk konsiderohet si një trajtim i linjës së parë për DRESS. Azathioprina dhe mikofenalini përdoren kryesisht për terapi mirëmbajtjeje sesa për terapi induktive.
Antitrupat monoklonalë janë përdorur për të trajtuar DRESS. Këto përfshijnë Mepolizumab, Ralizumab dhe benazumab që bllokojnë interleukinën-5 dhe boshtin e receptorit të saj, frenuesit e kinazës Janus (siç është tofacitinibi) dhe antitrupat monoklonalë anti-CD20 (siç është rituximabi). Ndër këto terapi, ilaçet anti-interleukinë-5 konsiderohen të jenë terapia induktive më e arritshme, efektive dhe e sigurt. Mekanizmi i efikasitetit mund të lidhet me rritjen e hershme të niveleve të interleukinës-5 në DRESS, e cila zakonisht induktohet nga qelizat T specifike për ilaçin. Interleukina-5 është rregullatori kryesor i eozinofileve dhe është përgjegjëse për rritjen, diferencimin, rekrutimin, aktivizimin dhe mbijetesën e tyre. Ilaçet anti-interleukinë-5 përdoren zakonisht për të trajtuar pacientët që ende kanë eozinofili ose mosfunksionim të organeve pas përdorimit të glukokortikoideve sistemike.

Kohëzgjatja e trajtimit
Trajtimi i DRESS duhet të jetë shumë i personalizuar dhe i përshtatur në mënyrë dinamike sipas përparimit të sëmundjes dhe përgjigjes ndaj trajtimit. Pacientët me DRESS zakonisht kërkojnë shtrim në spital, dhe rreth një e katërta e këtyre rasteve kërkojnë menaxhim në kujdes intensiv. Gjatë shtrimit në spital, simptomat e pacientit vlerësohen çdo ditë, kryhet një ekzaminim gjithëpërfshirës fizik dhe treguesit laboratorikë monitorohen rregullisht për të vlerësuar përfshirjen e organeve dhe ndryshimet në eozinofile.
Pas daljes nga spitali, një vlerësim javor pasues është ende i nevojshëm për të monitoruar ndryshimet në gjendje dhe për të përshtatur planin e trajtimit në kohë. Rikthimi mund të ndodhë spontanisht gjatë uljes së dozës së glukokortikoideve ose pas faljes, dhe mund të paraqitet si një simptomë e vetme ose lezion lokal i organit, kështu që pacientët duhet të monitorohen afatgjatë dhe në mënyrë gjithëpërfshirëse.