Çmimi Lasker për Kërkime Mjekësore Bazë i këtij viti iu dha Demis Hassabis dhe John Jumper për kontributet e tyre në krijimin e sistemit të inteligjencës artificiale AlphaFold që parashikon strukturën tre-dimensionale të proteinave bazuar në sekuencën e rendit të parë të aminoacideve.
Rezultatet e tyre zgjidhin një problem që e ka shqetësuar prej kohësh komunitetin shkencor dhe hapin derën për përshpejtimin e kërkimit në të gjithë fushën biomjekësore. Proteinat luajnë një rol kyç në zhvillimin e sëmundjeve: në sëmundjen e Alzheimerit, ato palosen dhe grumbullohen së bashku; në kancer, funksioni i tyre rregullator humbet; në çrregullimet metabolike të lindura, ato janë jofunksionale; në fibrozën cistike, ato shkojnë në hapësirën e gabuar në qelizë. Këto janë vetëm disa nga shumë mekanizma që shkaktojnë sëmundje. Modelet e detajuara të strukturës së proteinave mund të ofrojnë konfigurime atomike, të nxisin projektimin ose përzgjedhjen e molekulave me afinitet të lartë dhe të përshpejtojnë zbulimin e barnave.
Strukturat e proteinave përcaktohen përgjithësisht nga kristalografia me rreze X, rezonanca magnetike bërthamore dhe mikroskopia krioelektronike. Këto metoda janë të kushtueshme dhe kërkojnë kohë. Kjo rezulton në bazat e të dhënave ekzistuese 3D të strukturës së proteinave me vetëm rreth 200,000 të dhëna strukturore, ndërsa teknologjia e sekuencimit të ADN-së ka prodhuar më shumë se 8 milionë sekuenca proteinash. Në vitet 1960, Anfinsen et al. zbuluan se sekuenca 1D e aminoacideve mund të paloset spontanisht dhe në mënyrë të përsëritur në një konformacion funksional tre-dimensional (Figura 1A), dhe se "shoqëruesit" molekularë mund ta përshpejtojnë dhe lehtësojnë këtë proces. Këto vëzhgime çojnë në një sfidë 60-vjeçare në biologjinë molekulare: parashikimin e strukturës 3D të proteinave nga sekuenca 1D e aminoacideve. Me suksesin e Projektit të Gjenomit Njerëzor, aftësia jonë për të marrë sekuenca aminoacidesh 1D është përmirësuar shumë, dhe kjo sfidë është bërë edhe më urgjente.
Parashikimi i strukturave të proteinave është i vështirë për disa arsye. Së pari, të gjitha pozicionet e mundshme tre-dimensionale të çdo atomi në çdo aminoacid kërkojnë shumë eksplorim. Së dyti, proteinat e shfrytëzojnë maksimalisht komplementaritetin në strukturën e tyre kimike për të konfiguruar në mënyrë efikase atomet. Meqenëse proteinat zakonisht kanë qindra "dhurues" të lidhjeve hidrogjenore (zakonisht oksigjen) që duhet të jenë afër "pranuesit" të lidhjes hidrogjenore (zakonisht azot i lidhur me hidrogjen), mund të jetë shumë e vështirë të gjesh konformacione ku pothuajse çdo dhurues është afër pranuesit. Së treti, ka shembuj të kufizuar për trajnimin e metodave eksperimentale, kështu që është e nevojshme të kuptohen ndërveprimet e mundshme tre-dimensionale midis aminoacideve në bazë të sekuencave 1D duke përdorur informacion mbi evolucionin e proteinave përkatëse.
Fizika u përdor për herë të parë për të modeluar bashkëveprimin e atomeve në kërkim të konformacionit më të mirë, dhe u zhvillua një metodë për të parashikuar strukturën e proteinave. Karplus, Levitt dhe Warshel u vlerësuan me Çmimin Nobel të Kimisë për vitin 2013 për punën e tyre në simulimin kompjuterik të proteinave. Megjithatë, metodat e bazuara në fizikë janë të kushtueshme në aspektin kompjuterik dhe kërkojnë përpunim të përafërt, kështu që strukturat e sakta tre-dimensionale nuk mund të parashikohen. Një qasje tjetër "e bazuar në njohuri" është përdorimi i bazave të të dhënave të strukturave dhe sekuencave të njohura për të trajnuar modele përmes inteligjencës artificiale dhe të mësuarit automatik (AI-ML). Hassabis dhe Jumper aplikojnë elementë si të fizikës ashtu edhe të AI-ML, por inovacioni dhe rritja e performancës së qasjes buron kryesisht nga AI-ML. Të dy studiuesit kombinuan në mënyrë krijuese bazat e të dhënave të mëdha publike me burime kompjuterike të nivelit industrial për të krijuar AlphaFold.
Si e dimë që e kanë “zgjidhur” enigmën e parashikimit strukturor? Në vitin 1994, u krijua konkursi i Vlerësimit Kritik të Parashikimit të Strukturës (CASP), i cili mblidhet çdo dy vjet për të ndjekur progresin e parashikimit strukturor. Studiuesit do të ndajnë sekuencën 1D të proteinës strukturën e së cilës e kanë zgjidhur së fundmi, por rezultatet e së cilës nuk janë publikuar ende. Parashikuesi parashikon strukturën tre-dimensionale duke përdorur këtë sekuencë 1D, dhe vlerësuesi gjykon në mënyrë të pavarur cilësinë e rezultateve të parashikuara duke i krahasuar ato me strukturën tre-dimensionale të ofruar nga eksperimentali (e ofruar vetëm vlerësuesit). CASP kryen rishikime të vërteta të verbra dhe regjistron kërcime periodike të performancës të lidhura me inovacionin metodologjik. Në Konferencën e 14-të të CASP në vitin 2020, rezultatet e parashikimit të AlphaFold treguan një kërcim të tillë në performancë saqë organizatorët njoftuan se problemi i parashikimit të strukturës 3D ishte zgjidhur: saktësia e shumicës së parashikimeve ishte afër asaj të matjeve eksperimentale.
Rëndësia më e gjerë është se puna e Hassabis dhe Jumper demonstron bindshëm se si IA-ML mund ta transformojë shkencën. Hulumtimi i saj tregon se IA-ML mund të ndërtojë hipoteza komplekse shkencore nga burime të shumëfishta të dhënash, se mekanizmat e vëmendjes (të ngjashëm me ato në ChatGPT) mund të zbulojnë varësi dhe korrelacione kryesore në burimet e të dhënave, dhe se IA-ML mund të vetëgjykojë cilësinë e rezultateve të saj të daljes. IA-ML në thelb po merret me shkencë.
Koha e postimit: 23 shtator 2023