lajme

Kakeksia është një sëmundje sistemike e karakterizuar nga humbja e peshës, atrofia e muskujve dhe indit dhjamor, si dhe inflamacioni sistemik. Kakeksia është një nga ndërlikimet dhe shkaqet kryesore të vdekjes tek pacientët me kancer. Është vlerësuar se incidenca e kakeksisë tek pacientët me kancer mund të arrijë 25% deri në 70%, dhe rreth 9 milionë njerëz në mbarë botën vuajnë nga kakeksia çdo vit, 80% e të cilëve pritet të vdesin brenda një viti nga diagnoza. Përveç kësaj, kakeksia ndikon ndjeshëm në cilësinë e jetës së pacientit (QOL) dhe përkeqëson toksicitetin që lidhet me trajtimin.

Ndërhyrja efektive e kaheksisë ka një rëndësi të madhe për përmirësimin e cilësisë së jetës dhe prognozës së pacientëve me kancer. Megjithatë, pavarësisht disa përparimeve në studimin e mekanizmave patofiziologjikë të kaheksisë, shumë ilaçe të zhvilluara bazuar në mekanizma të mundshëm janë vetëm pjesërisht efektive ose joefektive. Aktualisht nuk ka asnjë trajtim efektiv të miratuar nga Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA).

Kaheksia (sindroma e dobësimit) është shumë e zakonshme tek pacientët me shumë lloje kanceri, duke rezultuar shpesh në humbje peshe, dobësim të muskujve, cilësi të reduktuar të jetës, funksion të dëmtuar dhe mbijetesë të shkurtuar. Sipas standardeve të pranuara ndërkombëtarisht, kjo sindromë multifaktoriale përkufizohet si një indeks i masës trupore (BMI, pesha [kg] pjesëtuar me gjatësinë [m] në katror) më pak se 20 ose, tek pacientët me sarkopeni, një humbje peshe prej më shumë se 5% në gjashtë muaj, ose një humbje peshe prej më shumë se 2%. Aktualisht, në Shtetet e Bashkuara dhe Evropë nuk janë miratuar ilaçe posaçërisht për trajtimin e kaheksisë së kancerit, duke rezultuar në mundësi të kufizuara trajtimi.
Udhëzimet e fundit që rekomandojnë olanzapinë me dozë të ulët për të përmirësuar oreksin dhe peshën tek pacientët me kancer të avancuar bazohen kryesisht në rezultatet e një studimi me një qendër të vetme. Përveç kësaj, përdorimi afatshkurtër i analogëve të progesteronit ose glukokortikoideve mund të ofrojë përfitime të kufizuara, por ekziston rreziku i efekteve anësore negative (siç është përdorimi i progesteronit i shoqëruar me ngjarje tromboembolike). Provat klinike të barnave të tjera nuk kanë treguar efikasitet të mjaftueshëm për të fituar miratimin rregullator. Edhe pse anamorina (një version oral i peptideve që çlirojnë hormonin e rritjes) është miratuar në Japoni për trajtimin e kaheksisë së kancerit, ilaçi vetëm rriti përbërjen e trupit deri në një farë mase, nuk përmirësoi forcën e kapjes dhe në fund të fundit nuk u miratua nga Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA). Ekziston një nevojë urgjente për trajtime të sigurta, efektive dhe të synuara për kaheksinë e kancerit.
Faktori i diferencimit të rritjes 15 (GDF-15) është një citokinë e shkaktuar nga stresi që lidhet me proteinën alfa-like të receptorit të familjes së faktorëve neurotrofikë të derivuar nga glia (GFRAL) në trurin e pasmë. Rruga GDF-15-GFRAL është identifikuar si një rregullator kryesor i anoreksisë dhe rregullimit të peshës, dhe luan një rol në patogjenezën e kaheksisë. Në modelet shtazore, GDF-15 mund të shkaktojë kaheksinë, dhe frenimi i GDF-15 mund ta lehtësojë këtë simptomë. Përveç kësaj, nivelet e larta të GDF-15 tek pacientët me kancer shoqërohen me ulje të peshës trupore dhe masës muskulore skeletore, ulje të forcës dhe mbijetesë të shkurtuar, duke nënvizuar vlerën e GDF-15 si një objektiv i mundshëm terapeutik.
ponsegromabi (PF-06946860) është një antitrup monoklonal i humanizuar shumë selektiv i aftë të lidhet me GDF-15 në qarkullim, duke penguar kështu ndërveprimin e tij me receptorin GFRAL. Në një provë të vogël të hapur të fazës 1b, 10 pacientë me kakeksi kanceri dhe nivele të larta të GDF-15 në qarkullim u trajtuan me ponsegromab dhe treguan përmirësime në peshë, oreks dhe aktivitet fizik, ndërsa nivelet e GDF-15 në serum u frenuan dhe ngjarjet anësore ishin të ulëta. Bazuar në këtë, ne kryem një provë klinike të Fazës 2 për të vlerësuar sigurinë dhe efikasitetin e ponsegromabit tek pacientët me kakeksi kanceri me nivele të larta të GDF-15 në qarkullim, krahasuar me placebo, për të testuar hipotezën se GDF-15 është patogjeneza kryesore e sëmundjes.
Studimi përfshinte pacientë të rritur me kakeksi të shoqëruar me kancer (kancer të mushkërive me qeliza jo të vogla, kancer të pankreasit ose kancer kolorektal) me një nivel serik GDF-15 prej të paktën 1500 pg/ml, një rezultat të statusit të fitnesit të Konsorciumit të Tumoreve Lindore (ECOG) prej ≤3 dhe një jetëgjatësi prej të paktën 4 muajsh.
Pacientët e regjistruar u caktuan rastësisht për të marrë 3 doza ponsegromab 100 mg, 200 mg ose 400 mg, ose placebo, në mënyrë nënlëkurore çdo 4 javë në një raport prej 1:1:1. Pika përfundimtare kryesore ishte ndryshimi në peshën trupore në krahasim me nivelin bazë në 12 javë. Pika përfundimtare dytësore kryesore ishte ndryshimi nga niveli bazë në rezultatin e Nën-Shkallës së Kaheksisë së Anoreksisë (FAACT-ACS), një vlerësim i funksionit terapeutik për kaheksinë e anoreksisë. Pikat e tjera dytësore përfshinin rezultatet e ditarit të simptomave të kaheksisë të shoqëruara me kancerin, ndryshimet bazë në aktivitetin fizik dhe pikat përfundimtare të ecjes të matura duke përdorur pajisje dixhitale shëndetësore të veshshme. Kërkesat minimale të kohës së veshjes specifikohen paraprakisht. Vlerësimi i sigurisë përfshinte numrin e ngjarjeve të padëshiruara gjatë trajtimit, rezultatet e testeve laboratorike, shenjat jetësore dhe elektrokardiogramat. Pikat përfundimtare eksploruese përfshinin ndryshimet bazë në indeksin e muskujve skeletorë lumbar (sipërfaqja e muskujve skeletorë e ndarë me lartësinë në katror) të shoqëruara me muskujt skeletorë sistemikë.

Një total prej 187 pacientësh u caktuan rastësisht për të marrë ponsegromab 100 mg (46 pacientë), 200 mg (46 pacientë), 400 mg (50 pacientë) ose placebo (45 pacientë). Shtatëdhjetë e katër (40 përqind) kishin kancer të mushkërive me qeliza jo të vogla, 59 (32 përqind) kishin kancer të pankreasit dhe 54 (29 përqind) kishin kancer kolorektal.
Dallimet midis grupeve 100 mg, 200 mg dhe 400 mg dhe placebo ishin përkatësisht 1.22 kg, 1.92 kg dhe 2.81 kg.

Figura tregon pikën përfundimtare primare (ndryshimi i peshës trupore nga niveli bazë në 12 javë) për pacientët me kaheksi të kancerit në grupet ponsegromab dhe placebo. Pas përshtatjes për rrezikun konkurrues të vdekjes dhe ngjarjeve të tjera të njëkohshme, siç është ndërprerja e trajtimit, pika përfundimtare primare u analizua nga një model i stratifikuar Emax duke përdorur rezultatet e javës 12 nga një analizë gjatësore e nyjeve Bayesian (majtas). Pikat përfundimtare primare u analizuan gjithashtu në një mënyrë të ngjashme, duke përdorur objektiva të vlerësuara për trajtimin aktual, ku vëzhgimet pas të gjitha ngjarjeve të njëkohshme u shkurtuan (figura djathtas). Intervalet e besimit (të treguara në artikull)

Efekti i 400 mg ponsegromab në peshën trupore ishte i qëndrueshëm në të gjitha nëngrupet kryesore të paracaktuara, duke përfshirë llojin e kancerit, kuartilin e nivelit të GDF-15 në serum, ekspozimin ndaj kimioterapisë me bazë platini, BMI-në dhe inflamacionin sistemik bazë. Ndryshimi i peshës ishte në përputhje me frenimin e GDF-15 në 12 javë.

Përzgjedhja e nëngrupeve kryesore u bazua në një analizë gjatësore të nyjeve Bayesiane post-hoc, e cila u krye pas përshtatjes për rrezikun konkurrues të vdekjes bazuar në objektivin e vlerësuar të strategjisë së trajtimit. Intervalet e besimit nuk duhet të përdoren si zëvendësim për testimin e hipotezave pa rregullime të shumëfishta. BMI përfaqëson indeksin e masës trupore, CRP përfaqëson proteinën C-reaktive dhe GDF-15 përfaqëson faktorin 15 të diferencimit të rritjes.
Në fillim, një përqindje më e lartë e pacientëve në grupin ponsegromab 200 mg nuk raportuan ulje të oreksit; Krahasuar me placebo, pacientët në grupet ponsegromab 100 mg dhe 400 mg raportuan një përmirësim të oreksit nga fillimi në 12 javë, me një rritje në rezultatet FAACT-ACS prej 4.12 dhe 4.5077, përkatësisht. Nuk kishte ndryshim të rëndësishëm në rezultatet FAACT-ACS midis grupit 200 mg dhe grupit placebo.
Për shkak të kërkesave të paracaktuara për kohën e mbajtjes dhe problemeve me pajisjen, përkatësisht 59 dhe 68 pacientë dhanë të dhëna mbi ndryshimet në aktivitetin fizik dhe pikat fundore të ecjes në krahasim me nivelin bazë. Midis këtyre pacientëve, krahasuar me grupin placebo, pacientët në grupin 400 mg patën një rritje në aktivitetin e përgjithshëm në javën e 12-të, me një rritje prej 72 minutash aktivitet fizik jo-ulës në ditë. Përveç kësaj, grupi 400 mg pati gjithashtu një rritje në indeksin e muskujve skeletorë lumbar në javën e 12-të.
Incidenca e ngjarjeve të padëshiruara ishte 70% në grupin e ponsegromabit, krahasuar me 80% në grupin e placebos, dhe ndodhi në 90% të pacientëve që merrnin njëkohësisht terapi sistemike kundër kancerit. Incidenca e të përzierave dhe të vjellave ishte më e ulët në grupin e ponsegromabit.